据传远古大禹时代，赤水河的土著居民——濮人，已善酿酒。
汉代，今茅台镇一带有了“枸酱酒”。《遵义府志》载：枸酱，酒之始也。司马迁在《史记》中记载：建元六年（前135年），汉武帝令唐蒙出使南越，唐蒙饮到南越国（今茅台镇所在的仁怀县一带）所产的构酱酒后，将此酒带回长安，敬献武帝，武帝饮而“甘美之”，并留了“唐蒙饮构酱而使夜郎”的传说。这成为茅台酒走出深山的开始，此后，一直作为朝廷贡品享盛名于世。
唐宋以后，茅台酒逐渐成为历代王朝贡酒，通过南丝绸之路，传播到海外。
咸丰四年（1854年），黄、白号农民起义军和同治初年的太平天国石达开部将李福献的起义军，先后在茅台与清军作战，茅台镇被夷为废墟，镇上酒房全部毁于战乱，茅台酒的酿造因此中断。
同治二年（1863年），遵义团溪盐商华联辉（字柽坞），因公务前往茅台，为满足祖母要饮茅台酒的要求，乃找来旧日的酒师，购置了一处废弃的酒坊，恢复酿制茅台酒，初茅台酒只作为家酿自食或馈赠亲友，直到10年之后，由于各方需求增大，华联辉才扩大了生产规模，将产品正式作为商品出售，定名为回沙茅酒，酒房称成义（亦名成裕）烧房，当时规模只有两个窖坑，年产1.5至2.5吨，由华氏所经营的永隆裕盐号经销，在茅台、贵阳两地出售。清末华联辉死后，成义酒房先后由其子华之鸿、其孙华问渠经营，直至1951年由政府接收。
1949年前，茅台酒生产凋敝，仅有三家酒坊，即：华姓出资开办的“成义酒坊”、称之“华茅”；王姓出资建立的“荣和酒房”，称之“王茅”；赖姓出资办的“恒兴酒坊”，称“赖茅”。
1951年，政府通过赎买、没收、接管的方式将成义（华茅）、荣和（王茅）、恒兴（赖茅）三家私营酿酒作坊合并，实施三茅合一政策——国营茅台酒厂成立。
1972年2月底，尼克松与周恩来签订中美上海《联合公报》后返回华盛顿。访华的成功使他兴奋不已，周恩来燃酒的即兴表演亦萦于脑际。他向女儿特里西娅讲述访华的趣味时，也想让她领略茅台酒的“厉害”。他把一瓶茅台酒倒进碗里点着了火。岂知蓝色的火焰跳跃着，越烧越旺，竟不熄灭，不一会便将盛酒的碗烧炸开。冒着火焰的茅台酒霎时流满了桌面，使这个“美国家庭”的全体成员大为惊骇，手忙脚乱的奋力扑救，才把这场“火灾”扑灭。事后，基辛格曾幽默地说：“扑灭这场火是防止了一场国家的悲剧。否则的话，尼克松政府会提前收场。”就在1974年和邓小平会谈时，基辛格还提到这件事，并意味深长的对邓小平说：
“你知道吗？……所以说你们差点烧掉白宫。”
尼克松想效仿周恩来作燃酒的表演，却忽视了量的多少这个实质问题。周恩来点的是一小杯，尼克松燃的却是一大碗，难怪“茅台”能让尼克松一家大为愕然的充当消防队员了。